近日，赛诺菲宣布其重磅药物BTK抑制剂tolebrutinib遭FDA要求暂停III期临床研究，停止招募并中止服用该药物不到60天的患者的给药，已完成至少60天治疗的患者可以继续服药。FDA的这一行动是基于在III期研究中发现的少量药物性肝损伤病例，这些病例疑与tolebrutinib有关，但并未被证实。不过，赛诺菲表示将继续对美国以外的患者进行给药，同时修改了临床方案。Tolebrutinib是一款具有高透脑活性的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可产生靶向小胶质细胞和B淋巴细胞所需的脑脊液浓度。2019年，tolebrutinib的I期研究显示，tolebrutinib经口服给药后可快速吸收，其血浆蛋白结合率约为93.5%，120mg给药后2h即可观察到脑脊液渗透。除了血脑屏障通透性强之外，即使当tolebrutinib的剂量低至7.5mg时，也可观察到较高水平的外周BTK占有率，充分证实了其双重作用于中枢和外周免疫系统的特征。2021年，tolebrutinib的IIb期研究结果公布，数据显示，在治疗到第12周时，tolebrutinib减少多发性硬化症(MS)患者新发钆增强病灶及或扩大的T2病灶数量的疗效均呈剂量依赖性（P=0.03；P＜0.0001），其中60mg剂量组疗效最优。与安慰剂相比，校正后的上述两类病灶数量分别相对减少85%、89%，同时药物的总体安全性良好。
Tolebrutinib治疗12周后新发钆增强病变数量的量效曲线（来源：参考2）至此，tolebrutinib成为首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物，目前正在开展针对复发性多发性硬化（RMS）、非复发性继发进展型MS（nrSPMS）、原发性进展型MS（PPMS）和重症肌无力（MG）的III期临床试验。也正是这项研究，让赛诺菲信心满满地开启治疗MS的III期临床试验。此次FDA对其做出暂停决定，主要是基于研究人员发现在患者中出现药物性肝损伤病例。事实上，这并不是赛诺菲在BTK抑制剂研发上的第一次失利。Rilzabrutinib III期天疱疮试验失败Rilzabrutinib也是一款口服BTK抑制剂，系赛诺菲以36.8亿美元收购Principia Biopharma所得。去年9月，赛诺菲宣布rilzabrutinib治疗中重度天疱疮的III期临床试验未达到其主要和关键次要终点。试验结果显示，rilzabrutinib治疗组实现症状持久且完全缓解的患者比例与安慰剂组无显著差异。这是全球首个在天胞疮患者中开展的BTK抑制剂对比安慰剂的III期试验。天疱疮是一种罕见、衰弱性的自身免疫性皮肤病，其特征是皮肤和粘膜出现严重的水疱和溃疡。目前治疗天疱疮（包括寻常型天疱疮和落叶型天疱疮）的选择有限，全身性皮质类固醇治疗仍然是标准治疗。Rilzabrutinib遭遇失败后不久，赛诺菲关闭了Principia位于美国旧金山的实验室，并裁员30多人。BTK的结构主要包括含氨基末端的PH（pleckstrin homology）结构域、富含脯氨酸的TH（TEC homology）结构域、SH3（SRC homology）、SH2结构域以及具有酶促活性的激酶域。它是一种连接B细胞受体（BCR）信号、Toll样受体（TLR）信号和趋化因子受体信号的关键分子。BTK可直接与5种不同的分子相互作用，促进细胞增殖、抗体分泌、类开关重组和促炎性细胞因子的产生等。正是由于广泛而关键的生理作用，使得BTK成为治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤最富有吸引力的热门靶点之一。
BTK在信号通路中的作用示意图（来源：Leukemia）目前全球范围内共批准5款BTK抑制剂上市，分别为强生和艾伯维共同开发的伊布替尼（2013年上市），阿斯利康的阿卡替尼（2017年上市）、百济神州的泽布替尼（2019年上市）、日本小野制药的Velexbru（2020年上市）、以及诺诚健华的奥布替尼（2020年上市），获批适应证基本为血液瘤领域和自身免疫疾病。其中，伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼均已在国内获批，Velexbru日前在中国台湾获批。BTK抑制剂前景十分广阔。根据弗若斯特沙利文分析预计，到2025年，全球BTK抑制剂市场规模将以22.7%的复合年增长率达到200亿美元。对应的中国市场，BTK抑制剂的市场规模预测将达到26亿美元。从营收情况来看，2021年伊布替尼全球的销售收入达96.83亿美元；阿卡替尼收入为12.38亿美元；泽布替尼销售额为14亿元，奥布替尼2.41亿元，Velexbru暂未公布。BTK巨大的市场潜力以及成功的商业化路径，吸引了全球各大药企纷纷布局。目前处于临床前或临床开发阶段的在研BTK抑制剂项目有近100款，BTK赛道正呈现“内卷”趋势。那么后来者该如何突围呢？赛诺菲是BTK抑制剂市场的后来者，虽然目前遭遇失败，但是它开辟了BTK抑制剂临床开发的诸多新方向。与其他竞争对手扎堆于血液肿瘤方向不同，赛诺菲瞄准了多发性硬化等相对小众但市场需求巨大的免疫疾病领域。与其相似的还有恒瑞和诺华。膜性肾病（MN）是成年人肾病综合征最常见的病理类型之一，其中约75%为原发性膜性肾病（PMN）。PMN常表现为水肿、低白蛋白血症和高脂血症等肾病综合征相关症状，同时还会增加血栓、感染、心血管疾病等发病风险。长期未经治疗的患者将有近60%的可能会发生肾功能减退，且30-40%的患者将在10年内最终进展为终末期肾病。目前尚未有在任一国家获批的用于PMN的药物，而指南推荐的免疫抑制剂类药物存在明显的毒副作用。SHR1459是一种高选择性的小分子BTK抑制剂，可以通过抑制BTK的活化以及抑制细胞因子和致病性自身抗体（主要为PLA2R抗体）的释放，进而达到治疗PMN的目的。目前，SHR1459已获CDE批准开展治疗PMN的临床试验，是全球唯一一款用于PMN的BTK抑制剂。慢性荨麻疹是指由各种因素致使皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血与组织内水肿，临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块。我国有超千万慢性荨麻疹患者，其中约68%为慢性自发性荨麻疹。患者病程通常为2-5年，部分患者病程可达5年以上，某些罕见病例的病程甚至可长达50年之久，严重影响患者生活质量的同时也给他们带来了巨大的身心负担。抗组胺药是目前治疗慢性荨麻疹的基本药物，效果明显，但是对于大约30%-50%的患者而言，抗组胺药不能满足其需求。而环孢素、甲氨蝶呤等免疫抑制剂和糖皮质激素尽管可以改善症状，但严重的不良反应限制了其应用。因此亟需开发安全有效的新型治疗药物。Remibrutinib作为一种新型共价不可逆BTK抑制剂，在治疗症状控制不佳的慢性自发性荨麻疹患者的Ⅱ期临床试验中，大部分患者疾病症状达到完全控制。同时remibrutinib表现出良好的安全性，目前诺华已开启III期临床试验。目前，BTK抑制剂仍在不断迭代，作为后来者，要想脱颖而出，可参考以下两个方向：（1）从临床未竟需求出发，拓宽BTK抑制剂的潜在应用范围，特别是对于临床治疗效果不理想的疾病；（2）从药物类型角度，除了提高共价不可逆BTK抑制剂的特异性以外，开发可逆性新型BTK抑制剂，以及BTK靶向蛋白降解剂等，从而克服耐药问题，延长药物作用时间。参考：
1.Smith PF, Redfern A, Shu J, et al. Phase 1 Clinical Trial of PRN2246 (SAR442168), a Covalent BTK Inhibitor Demonstrates Safety,CNS Exposure and Therapeutic Levels of BTK Occupancy[J]. ACTRIMS, Feb 28, 2019, P072.
2.Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):729-738.
3.BTK blockers make headway in multiple sclerosis. https://www.nature.com/articles/s41587-020-00790-7.
4.Tingyu Wen et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia(2020).